诸葛亮准备北伐，进驻汉中，任邓芝为中监军、扬武将军，与赵云作为疑兵吸引曹真率领的魏国主力，与之相持。后因马谡于街亭被张郃击败，箕谷疑兵也因此暴露，遭到曹真主力的攻击，幸亏赵云亲自断后，敛众固守，才不致大伤，安然撤退。

诸葛亮病逝，邓芝升任前军师、前将军，领兖州刺史，封阳武亭侯，不久再督领江州。孙权多次与邓芝互致问候，馈赠丰厚。涪陵国人杀死都尉反叛，邓芝率军前往征讨，将其渠帅枭首，使百姓安居。

邓芝性格正直、简单，不会修饰情绪。他为将二十多年，赏罚明断，体恤士卒，身上的衣食从官府资取，从未经营过私有财产，妻子甚至有饥寒的日子，死时家中也没有多余财物。他的性格刚强、质朴，不会修饰情绪，因而没有士人和他结交，而且对当时的人也不大敬重，只曾器重姜维。

张裕在给邓芝算命时，对其所得是70岁的时候，位列大将军并且封侯，邓芝于243年被封为职位相当于大将军的车骑将军，如果张裕猜得准确的话，邓芝大约171年前后出生，三国志中曾记载，邓芝曾被宗预指责七十岁了，还不放弃兵权，所以综合来看邓芝生年在168177年范围内，死的时候大约在80岁。

据华阳国志记载，邓芝在出征涪陵时，见到缘山有许多黑猿，邓芝又好弓弩，便亲手射猿，一箭便中。猿拔出箭矢，卷树皮、树叶塞住创伤。邓芝说“唉，我违背物种的天性，我将死了”又有一说，邓芝见到一只猿抱着子猿在树上，用弩射他，射中母猿，子猿为母猿拔箭，卷树皮、树叶塞住创伤。邓芝感到叹息，将弩投入水中，自知将会死了，延熙十四年，邓芝去世。,