曹丕发现孙权并非真心归服，大举攻吴，曹真、夏侯尚、张郃、徐晃等人进攻江陵的朱然，潘璋、诸葛瑾、杨粲等人奉命解围，但没有成功。魏将夏侯尚等围攻南郡的朱然，分前军三万人造浮桥，渡过百里洲上，诸葛瑾、杨粲合兵前往解救，但未知敌情，未能解救，而魏军每日都有士兵渡河。潘璋认为“魏军开始时气势强盛，江水又浅，还不是时候与他们决战。”便率军到魏军上流五十里，建立水城。又砍伐数百万捆芦苇，绑成大筏，想顺水放火，烧毁浮桥。而诸葛瑾又大举进攻夏侯尚，夏侯尚等人因为久攻江陵不下而退兵，潘璋逐到备陆口防备。

孙权亲自率军在石阳迎击魏军，吴军大胜，准备回师，以潘璋为断后，不过，在夜中发生乱事，敌人追击潘璋，潘璋不能抵挡，幸而朱然解救。孙权称帝，任命潘璋为右将军。

潘璋为人鲁莽勇猛，禁令严明，喜好建功立业，带领人马不过几千人，但所到之处常常可以起到上万兵力的作用。征战驻扎时，潘璋设立军中市场，其他部队没有的物品，都靠军中市场补给充实，但是他天性奢侈，晚年更加厉害。使用物品的规格超出了规限，富有的将士有的被他杀死夺走财物，多次不遵循法令，监司检举报告，孙权爱惜他的功绩而不责伺他。

潘璋去世，孙权下令其部队交由吕岱接管，潘璋儿子潘平行为不端而被流放会稽，潘璋之妻居住在建业，孙权赐于田地房屋和免除赋役的佃户五十家。,