别儿怯不花当上了右丞相，他过去和脱脱的父亲马扎儿台不和，现在刚掌了权，就在顺帝面前说马扎儿台的坏话，顺帝信了谗言，于是下诏把马扎儿台贬到甘肃，脱脱请示皇帝要跟父亲一路同行。后来马扎儿台去世了，顺帝想起脱脱过去为朝廷立的功劳很后悔，重又把他召回了京师，暂任太傅，管理东宫事务。后来朵儿只、太平都被免去丞相的官职，脱脱再次被任命为中书右丞相，赐上等酒器、名马、外衣、玉带。

不久，黄河在白茅堤、金堤决口，方圆数千里的百姓受害，决口5年没能堵住，脱脱决定治理好水患，他对别的大臣说“皇帝正在为百姓遭受的灾难感到忧虑，我们做大臣的应当为皇上分忧解愁。然而有些事情是挺难办的，就像有的病难治一样。自古以来河患就是难治的疾病，现在我一定要为百姓除去这个疾病。”别人的劝说脱脱都不听，他向皇帝推荐贾鲁为工部尚书总治河防，让他征发民工和戍军17万人充当劳役，堵上决口，修复大堤，让河水充人故道，大概8个月后，就大功告成了。于是顺帝非常高兴，一个劲地夸奖脱脱做的事儿是“功在当代，利在千秋”。脱脱也挺高兴的，但他没有想到总得到领导的表扬不是好事，因为招致了别人的嫉妒，他更没有想到，他的生命已经进入了倒计时。

不久，汝、颍之间百姓聚众开始反元，以红巾为号，襄、樊、唐、邓都起而响应。脱脱上奏皇帝以他的弟弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，统帅10万大军去摆平红巾军，开始收复了上蔡等地，接着就连连打败仗，最后也先帖木儿狼狈不堪地撤了回来。在这种情况下，脱脱请求由自己领兵前去征讨，任命逮鲁为淮南宣慰使，招募盐丁以及城中身强力壮的约两万人，与所统兵丁一起出发了。九月，军队到达了徐州，不久就打了胜仗，大败红巾军，这回脱脱又立了一功，可是别人已经为他下好了套。

私盐贩子张士诚造反占据高邮，连续攻占泰州、兴化等地，在高邮建都，称诚王，国号大周。顺帝多次派人去招安，他都不投降，在这种情况下，顺帝下诏让脱脱统帅大兵前往讨伐。脱脱带领百万大军气势汹汹地杀奔高邮，就在脱脱连战连捷，就要打进高邮活捉张士诚的时候，忽然接到皇帝诏书，指责他劳师费财，削去其官爵，贬到淮安。脱脱心里很清楚，这是有人在皇帝面前进谗言了，诏书刚到军中的时候，部下给脱脱出主意说“将在外，君命有所不受。况且丞相出师时，曾受密旨，一心进讨就是了。诏书暂时不宣读，一宣读大事就完了。”脱脱说“那可不行，我这个人可是很讲原则的，天子有诏书给我而我不从，这是和天子对抗，君臣之义在哪里呢”于是奉诏交出了军权奔赴淮安而去了。

反对脱脱的大臣，还认为对脱脱的处分太轻，给皇帝上书列数脱脱和他弟弟也先帖木儿的罪状，糊涂的皇帝于是把脱脱流放到云南大理宜慰司镇西路，也先帖木儿流放到四川碉门。脱脱长子哈刺章肃州安置，次子三宝奴兰州安置，家产查抄，脱脱被整成这样还不算完，不久权臣哈麻派人用鸩酒毒杀了脱脱，这位元朝最后一位忠臣死时才42岁。

不久，皇帝就为他平反了，他的儿子们也都得到了妥善的安置，加官晋爵，待遇优厚，可是就算是九泉之下的脱脱什么都知道，他也不会感到欣慰了，因为，元朝气数已尽，不久就灭亡了。,