明军攻陷大都后，于第二年六月进行了第一次北伐。由常遇春帅步骑九万出北平，经过会州、锦州、全宁、攻下了开平，元惠宗逃到开平以北的应昌，即现内蒙古达来淖尔湖的西南岸，一代名将常遇春，在完成这次任务后，暴疾卒于回师途中，年仅40。代替常应付东面战场的是李文忠。扩廓此时在西方，可能是作为对明军第一次北伐的牵制，扩廓带军包围了明将张温据守的兰州，明军派出的援军被扩廓全歼，援军首领于光也被杀死。在这种情况下，明军立即于洪武三年一月三日开始了第二次北伐。

在制定进攻方略时，包括名将徐达在内的所有将领，都异口同声地建议大军直扑应昌，逼扩廓从兰州撤兵，可见徐达等人都不太情愿直接与扩廓交锋。但太祖力排众意，命令明军兵分两路，西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州，寻机歼灭扩廓；东路由左副将军李文忠出居庸关，直捣应昌。这是使敌人“彼此自救，不暇应援”的方略。

战事进行到四月，东西两线都发生了惊天动地的大事变。东线是北元惠宗突然逝世，元惠宗孛儿只斤氏，讳妥欢帖睦尔，蒙古文献称为乌哈图汗。在位期间荒淫无度，任用奸党，戕害忠良，对南方的反叛也姑息任之。但他心灵手巧，曾制造宫漏，奇妙无比，又会观天象。可惜世祖打下的大好江山毁在手里。他的儿子爱猷识理达腊即位，改元宣光。在此国丧前后，李文忠已经先后夺取了应昌外围的重要据点兴和、察罕淖尔等地，李文忠在离应昌百余里的地方从一俘虏的口中得知北元惠宗死讯，督师急弛两日至应昌，“明日克之，获元主嫡孙买的里八剌并后妃宫人唯太子爱猷识理达腊与数十骑遁去。文忠亲帅精骑追之，至北庆州，不及而还。”。东方战场以北元的惨败告终，皇明资治通纪在评论第二次北伐东方战场时记载:“大军所至，朔廷遂空。”西部的扩廓也遭到了惨败，这就是明初的沈儿峪之战。扩廓在听说徐达援兰州的消息后，急忙固守兰州东面的定西准备迎击。四月，徐达在沈儿峪全歼扩廓军。“达出安定，驻沈儿峪口，与王保保隔深沟而垒，一日，达整众出战，大败王保保兵于川北乱冢间，保保与其妻子数人从古城北遁去，至黄河，得流木以度，遂出宁夏奔和林。”西部的战事也结束了。

朱元璋对王保保是非常重视的。皇明通纪载，“高帝谓天下一家，尚有三事未了。一，少传国玺；一，王保保未擒；一，元太子无音问。”可见，扩廓在太祖的心中比太子爱猷识理达腊还要重要。最富传奇色彩的是，朱元璋派两员降将去漠北招降扩廓。一个是扩廓派去守益都的魏赛因不花，此人姓李，名也叫保保，他是察罕的助手之一，曾同扩廓一同攻打益都，因要与王保保区别，所以称老保。他是扩廓留在山东的重将，在明朝大军的攻击下，在洪武元年就投降了，后来朱元璋派老保赴塞北劝降扩廓，“扩廓帖木儿鸩杀之。”另一个则是割据关中的李思齐，也在洪武初年投降了明朝。朱元璋也派他去漠北与扩廓通好。扩廓对李思齐的态度还比较好，“待以宾礼”，不久就派骑士送李思齐回国，到了边境，骑士说，扩廓有命，请留一物为别。李思齐说，我远来无所齑。骑士说，那就留条胳膊吧。“思齐知不免，断臂与之。还，未己卒。”毒死一个，另一个卸了胳膊。扩廓对待叛将加说客的态度可谓创新了。朱元璋对身边的人说，我对王保保屡次招降，如果他投降我不失王侯之位，可以做一代明臣。

况且元朝已经快完蛋了，他却死心塌地地跟随元主，“岂识时务者哉”可见对招降王保保的失败，朱元璋实在很不理解也很无奈。对扩廓招降的失败让太祖更加敬重扩廓了。他竟然把扩廓的妹妹王氏嫁给了他的第二子秦王朱爽，洪武四年九月，“册故元太傅中书右丞相河南王保保女弟为秦王妃”。洪武四年，正是扩廓在定西沈儿峪全军覆没后不久，太祖此举一方面是对扩廓的招降，另一方面也是对扩廓的敬重。

洪武八年，天下“奇男子”扩廓帖木儿死了。明史扩廓帖木儿传载:“其后，扩廓从其主徙金山，卒于哈喇那海之衙庭。其妻毛氏亦自经死。盖洪武八年也。”这个让明军屡尝败绩，自己屡败屡战的天下奇男子死了。他独自支撑的北元将倾的天下，不屈不饶地抗击新兴的汉族势力，维护了北元的帝系。他死了，不久，北元在明军和瓦剌的打击下也覆亡了。,