历史上相当著名的鄱阳湖大战，可能是中国历史甚至是世界历史上投入人员最多、规模最大的一次水上大会战，也是陈友谅与朱元璋之间决定生死的大决战。大战中，双方投入的总兵力共为八十万人，其中，陈友谅投入六十万人，朱元璋投入二十万人，大战持续时间近四十天。整个鄱阳湖上，漂浮着数不胜数的尸体，愁云惨雾之间，湖水为之色变，以至于此后相当长一段时间里，湖边的人们不敢捕食湖中的鱼虾鳖蟹。

陈友谅昔日作为所累积起来的恶果，在这次大会战中显露出来了，先是除去倪文俊，并将赵普胜、徐寿辉杀死后，他们手下几员相当厉害的大将如丁普郎、傅友德等，许多人陆续叛投朱元璋，傅友德后来成为朱元璋麾下独当一面、战功极为显赫、几乎百战百胜的将军。丁普郎与邹普胜、赵普胜等人同是白莲教中“普”字辈的、义气深重的兄弟，对陈友谅极为愤恨，发誓要一命换一命，陈友谅必须用自己的脑袋，作为背信弃义的代价。因此，在鄱阳湖大战中，这位丁普郎完全是一副不要命了的打法，意思很明白，就是只要能干掉陈友谅就行，自己死活无所谓，最后身受十几处伤，仍然大呼杀贼而不退。明史记载说“普郎身被十余创，首脱犹直立，执兵作斗状，敌惊为神。”意思是说，他血战到脑袋已经掉了，身体还直立着，双手操兵器，一副拼命打斗的架势，敌人大为惊骇，以为是战神下凡。

陈友谅一方虽然人多势众，号称六十万，但在史书记载中，能够见到名字的、拼死作战的将领，却只有陈友谅嫡系的一两员大将，那些被强力整合进来的人们，似乎并没有什么特别出色的表现。一场战役，双方人数相差悬殊，一方占有压倒优势，却一开打便成了一场胶着战，上述因素可能是其中的重要原因之一。而这种胶着状态，本来恰恰是陈友谅应该极力避免的，与朱元璋准备得很不错的后勤补给比较起来，陈友谅人数上占压倒优势的六十万大军，立即在茫茫鄱阳湖上显现出了组织与补给上的困难。

尤其糟糕的是，在双方胜败尚未分明的时刻，陈友谅部下的两员重要将领左右金吾将军，又先后率兵投到朱元璋的阵营，这可能使草莽气息颇重的“大汉”皇帝陈友谅，顿时陷入到了一种焦躁之中。在随后的一次激战中，这位焦虑得已经失去镇定的皇帝，掀开自己旗舰的帘障查看战况，结果，被一支不知发自谁人之手的箭矢一箭射中眼睛，并贯穿头颅，当场死亡。就这样，其统帅的六十万大军，在占据了天时、地利和人数上绝对优势的情形下，死的死，逃的逃，降的降，只有很少一部分跑回了大本营，建国仅仅三年的“大汉”国，不久便土崩瓦解。

从众多史料的记载来看，陈友谅雄心不小，胆量极大，不乏以权术驾驭部下的能力，在很短时间里，迅速整合出一个在割据群雄中土地面积最大、人口与兵力最多的“大汉”国，一时间相当咄咄逼人。从投身造反开始，到自立为“大汉”皇帝，他只用了不到十年时间，这种顺风顺水，可能造成了他极好的自我感觉，以为自己真的是天之骄子，天命所归，于是骄横自负，甚至在处理事关重大的军国大事时，都显得相当粗疏草率。显然，此人综合素质中的重大缺陷，是导致其毁灭的致命伤。他似乎从来没有过谋定后动、事缓则圆的深谋远虑，做起事来，常常是跟着感觉走，事到临头先干了再说。

陈友谅与朱元璋一样，都是元朝末年反抗朝廷暴政的起义军首领，二人有几个共同点，如都具有坚定的革命性与亡命的痞子精神，都是投身革命后从小人物做起，凭着不俗的军事才能，一步步走向权力的巅峰，都想推翻元朝的政权，革掉皇帝的命，自己来做皇帝。一个枭雄，一个英雄，所肩负的使命相同，正可谓志同道合。

然而，这两支各自为政的起义军队伍，在一致反元斗争的同时，同样为了扩充实力而互相争夺地盘，两军展开了长达数年的鏖战。在鄱阳湖会战中，陈友谅一败涂地，突围时身中流矢而亡，朱元璋取得了决定性的胜利，为日后建立大明皇朝清除掉了拦路虎。古有“友谅最桀，士诚最富”之说，陈友谅穷极奢侈，不得民心，旧部多叛，实为失败主因。

在金庸小说倚天屠龙记中，陈友谅是混元霹雳手成昆的徒弟，丐帮八袋长老，书中的他乃性阴毒，善权谋之辈，这个人物对小说情节的发展起了一定推动作用，这是金庸对真实历史人物身上缺点局部夸大化，以达小说的艺术效果。,