英宗决策征讨反叛的麓川宣慰使思任发，于是召回蒋贵。命蒋贵佩平蛮将军印，充任总兵官，王骥提督军务，调发十五万兵力南征麓川，英宗亲赐蒋贵、王骥贵等人金兜鍪、细铠、弓矢、蟒衣等物。

思任发率军三万至大侯州，欲攻景东、威远，被明军击退，蒋贵、王骥于是率师抵达金齿，招降镇康守陶孟、刁门俸乞降，破昔刺寨，攻勐统。王骥聚众誓师，分三路进兵，其中蒋贵与王骥为中路军，攻克地势险要的上江寨，先后斩首五万级。随后直抵腾冲，取道南甸，至罗卜思庄，又派指挥江洪等率八千人抵达木笼山。思任发占据险要，将两万兵力分为七营，以援救叛军，副总兵刘聚、参将宫聚分攻不利。蒋贵于是与王骥、奉御监萧保自中路自发，左右夹击，击败思任发部，斩首数百级。蒋贵乘胜追至马鞍山，大破思氏的象阵，叛军“死者十余万”，思任发遁逃。麓川全境为之震恐。十二月，王骥、蒋贵等直捣麓川腹心，联合三宣六慰其它部族，大败思任发军，前后斩首三千三百九十余级，“焚溺数万”，思任发携妻儿逃往缅甸。在此役中，蒋贵冲锋陷阵，屡立首功，班师回朝时，因功进爵定西侯，增加岁禄三百石，允许子孙世袭侯爵。

思任发败逃缅甸后，仍不忘报复，他趁王骥等主力班师，再次回到麓川作乱。英宗闻讯，再命蒋贵平蛮将军印，与王骥征讨麓川、缅甸。蒋贵、王骥抵达金齿，先遣使让缅甸送交思任发，缅甸阳奉阴违，蒋贵、王骥于是进抵腾冲，分兵五营，与都督沐昂等分道进讨。缅甸以重兵迎战，蒋贵率水师沿江而下，焚毁缅甸战船数百艘，与缅军大战一昼夜，取得大捷，思任发再次逃窜，其妻儿被明军俘获。在此役中，蒋贵的儿子蒋雄率三十人乘胜追击，却陷入重重包围，只得自刎投江，战后，蒋贵、王骥班师。

蒋贵忽染风疾，于家中去世，终年七十岁，英宗闻讣讯震悼，为其辍朝一日，遣礼部尚书胡濙等谕祭十四坛，追赠他为泾国公，谥号“忠勇”，葬于榆河乡泥井里的祖坟之旁。

蒋贵以小卒从军，征战五十余年，自南及北，“威镇边夷，西羌、北虏莫不畏仰”，是明朝初年重要的军事将领。,