朱宸濠见武宗整日游嬉，朝政荒废，认为有机可趁，与都御史李士实、举人刘养正等加紧密谋，不轨事迹败露，遂决定叛乱，称奉太后密旨，令起兵入朝，集兵号称10万。面对宁王宸濠的造反，正德帝却想借此事显示天子威仪，顺便再到江南取乐，便下旨御驾亲征，命阁臣草敕，大学士杨廷和、蒋冕皆引疾，正德帝便叫梁储草敕，梁储深知其真实意图，不肯奉命，还力劝皇帝取消亲征。正德帝虽然大为恼火，却也知道梁储的忠诚之意，只好掷剑悻悻而去，如此逆龙鳞，确实是大大的不敬，可是面对武宗如此荒唐的行为，也只好冒死进言，敢于剑下冒死进言，确实需要大无畏的勇气，由此可见梁储刚正的性格。梁储虽然曾经是武宗的老师，可武宗的荒唐是众所周知，不会顾念往日的师长之情。

宗室秦王贿赂武宗的近侍江彬、钱宁、张忠等，请赐关中闲地作牧场，武宗不顾群臣反对，轻率允诺，并命令阁臣起草赐地文书。杨廷和与另一宰辅蒋冕称病不上朝，武宗非常生气，一再催促，梁储知道逃避拖延并非良策，便改变进谏方式，亲自起草敕文，巧妙地把太祖的有关禁令和秦王索地的心计和盘托出“大学士杨公当草制，念曰，若草制恐贻后悔，不草又恐忤旨，遂引疾。大学士蒋公亦引疾。公曰如皆引疾，孰与事君。上震怒，内臣督促草制。公承命草曰，制曰昔太祖皇帝著今日此土不畀藩封，非吝也。念此土广且饶，藩封得之多畜士马，富饶而骄奸人，诱为不轨不利。宗社今王请祈恳笃，朕念亲亲其升地于王，王得地宜谨，毋收聚奸人，毋多畜士马，毋听狂人劝为不轨，震及边方，危我社稷。是时虽念全亲亲不可得也。王慎之，毋忽。”武宗看罢，吃惊地说“原来后果会这么严重”终于收回成命。若大臣们都引疾回避此事，武宗也不会甘自罢休的，梁储深知武宗轻率的性格，再利用曾为帝师的身份，巧妙劝谏，让武宗意识到问题的严重性，如此才不至于酿成大祸。

武宗荒淫无嗣，孝宗亦无他皇子在者，皇太后命大臣议所当立者，杨廷和举皇明祖训，主张立兴献王长子，得到了阁臣梁储、蒋冕的赞同。但迎兴世子应由内阁一人，与中贵勋戚偕礼官前往，杨廷和作为首辅须留在朝中主持大局，杨廷和内心想留下蒋冕，帮忙处理朝中政务而让梁储去迎接新君，却担心梁储因年老不愿意前去，于是假装担心梁储年迈的身体状况，阻止其前往，而梁储说“事孰有大于此者，敢以惫辞”遂与定国公徐光祚等迎世子安陆邸，此君便是嘉靖皇帝。

梁储辞官还乡，逝世时享年七十七岁，嘉靖帝念梁储是前朝重臣，特赠太师，谥文康。原配冯氏诰封恭人，累赠一品夫人，生子五人，子孙建祠于广城长塘街，题曰文康公祠。为人醇谨谦厚，有功不垮，闻谤不辨，为官清廉。

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