在长城以北，蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边，兵力动辄数万，甚至数十万，明王朝的军队根本抵挡不住蒙古的骑兵。吉囊袭扰大同，杀明朝指挥周岐，瓦剌部袭扰边塞，吉囊入寇万全右卫，总兵官白爵在宣平迎击，将其击败。俺答多次入塞袭扰，俺答汗进犯延绥，朵颜入寇，杀守备陈舜。俺答称汗，遣使议和并求通贡，世宗屡次拒绝，明朝政府首次把王直集团骚扰沿海地区称为“倭人入寇”。

俺答率军犯大同，总兵官张达和副总兵林椿皆战死，因贿赂严嵩子严世蕃而任宣大总兵的仇鸾惶惧无策，以重金贿赂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。俺答移兵东去，入古北口，杀掠怀柔﹑顺义吏民无数，明军一触即溃，俺答长驱入内地，营于潞河东二十里之孤山、汝口等处，京师戒严。世宗急集兵民及四方应举武生守城，并飞檄召诸镇兵勤王，俺答兵在城外自由焚掠，凡骚扰八日，于饱掠之后，得到明朝通贡的允诺，仍由古北口退去，史称“庚戌之变”。事后，严嵩又杀执行他的命令的兵部尚书丁汝夔以塞责，俺答以武力成功逼使世宗答应开市。

来自日本的仅有53人的倭寇从浙江绍兴上虞县登岸的，洗劫浙、皖、苏三省，攻掠芜湖、太平等州县二十余处，直逼留都南京城下，横行80余日，杀死杀伤官兵四五千人，爆发振武营兵变。戚继光率戚家军等在台州九战九捷，歼入寇台州之敌。此后，戚、俞联合，基本肃清福建、浙江倭寇，戚继光与俞大猷二军配合，击灭盘踞在广东、南澳的倭寇，东南沿海的倭寇最后荡平。

嘉靖中后期，世宗宠信奸臣严嵩，造成了很大的恶劣影响，严嵩诬害夏言，世宗准其再任内阁首辅，因而严嵩专擅国政近十五年之久。世宗崇道斋醮追求长生来说，严嵩为了媚上，他还是全力以赴地去做，不管花多大的人力、财力、物力，都在所不惜。其中单是营建，斋宫秘殿并时而兴，工场二三十处，役匠数万人，军称之，岁费二三百，经费不敷，乃令臣民献助。献助不已，复行开纳，劳民伤财，视武宗过之，对此，严嵩难辞其咎。

严嵩相继除去了政敌夏言、仇鸾，朝中一时无与匹敌，但他深知世宗对大臣的猜忌心理，为了保住他的权位，他对所有弹劾他的官僚都施以残酷的打击，轻者去之，重者致死。在没有确立太子的情况下，世宗安排裕王朱载坖、景王朱载圳婚事，诏于各府举行婚礼。

世宗居住的永寿宫发生火灾，世宗暂时住到了玉熙殿，但是这里地方太小，于是世宗想营建新宫殿，他问严嵩的意见，严嵩请求他到南宫居住，因南宫为英宗为太上皇时所居住的处所，所以世宗很不乐意。然后问徐阶，徐阶请求重修永寿宫，后来由他主持建造成万寿宫，世宗搬了进去。徐阶因此加封少师，兼支尚书俸，而严嵩渐渐被皇帝冷落，邹应龙告发严嵩父子，世宗下令逮捕严世蕃，勒令严嵩退休，徐阶则取代严嵩为首辅，严世蕃被杀。

随着世宗年龄增大加之长期服用有砒霜，水银，雄黄，朱砂的丹药，世宗的身体每况愈下。方士王金等伪造诸品仙方养老新书，制长生妙药献世宗。户部主事海瑞上治安疏，严厉批评明世宗妄想长生，无父子、君臣、夫妇之情，称“天下人不直陛下久矣”，又称如皇帝“一旦翻然悔悟，日御正朝，与宰相、侍从、言官讲求天下利害，洗数十年之积误，置身于尧、舜、禹、汤、文、武之间”，“天下何忧不治，万事何忧不理，此在陛下一振作间而已”。明世宗大怒，命左右“趣执之，无使得遁”，司礼监掌印太监黄锦在旁说“此人素有痴名。闻其上疏时，自知触忤当死，市一棺，诀妻子，待罪于朝，僮仆亦奔散无留者，是不遁也。”世宗默然，留中不发数月，海瑞下锦衣卫狱。

世宗去世于乾清宫，年60岁，世宗去世后，遗诏裕王朱载坖继位，改元隆庆。

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