陈璘转移军队征讨皮林，时吴国佐作乱湖广、贵州交界，抢劫了七十多个屯堡，焚烧了五开南城，攻陷永从县城，包围了中潮所，江铎令陈璘率领副将李遇文等人分七路进军，陈璘抓获苗民首领银贡等人，众将士各有所获，吴国佐逃到天浦四十八寨，又进入古州毛洞，陈璘军队追获了他。不久，贼首石纂太被指挥徐时达诱捕，叛党杨永禄被沈弘猷等人活捉，乱军平定。

后兵部尚书田乐推举陈璘镇守贵州，给事中洪赡祖遂弹劾陈璘投机钻营，万历帝因为陈璘东征西讨屡立战功，最终同意了田乐的建议。时苗民有叛乱的苗头，巡抚郭子章向朝廷请求出兵，陈璘率部一万人攻打水硍，攻克水硍，又移师到新添，独攻东路，又攻克，于是苗民安定。

陈璘改派镇守广东，在职上去世，因为平定播州有功，加封左都督，世袭指挥使，后又因平定苗民有功，赠太子太保，后荫封一子为百户、一子为指挥使，赐予“祭葬”。

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