先是裕府旧僚的大学士陈以勤,因与高拱有小嫌,又见高拱在内阁不可一世,恐终不为所容,便激流勇退,引疾罢去。不久,掌都察院大学士赵贞吉因高拱挟私憾考科道,上疏请止,高拱不悦,与之相倾,嗾使门生、给事中韩楫劾赵贞吉庸横。赵贞吉也抗章劾拱,朱载坖眷高拱竟令赵贞吉致仕,赵贞吉曾因高拱以内阁掌吏部,权如真宰相,请李春芳谋与掌都察院,以遏高拱全力,李春芳答应了。赵贞吉离开后,李春芳自不安,李春芳又曾因徐阶事与高有隙,乞休归田。
高拱接任首揆,越发趾高气扬,殷士儋入阁辅政。殷士儋也是高拱在裕府时的同僚,因不曲事高拱而久不得提拔,后取中旨入阁,高拱不悦。后有人劾高拱心腹张四维,高拱疑殷士儋指使,又嗾韩楫相胁,殷士儋不能忍,在内阁当面诟拱“若先逐陈公,再逐赵公,又再逐李公,次逐我。若能长此座耶”说罢竟挥拳击高拱,殷士儋也被驱出。这样,旧辅除张居正外,悉被高拱排斥一净,高拱位居极品,颐指气使,专擅国柄。
高拱与张居正供职时国子监相识,二人志趣相投,相期将来入阁匡扶社稷。但当嘉靖帝去世当天,当时的朝廷首辅徐阶只召自己门生张居正共同写就嘉靖遗诏,并未通知已是阁臣的对手高拱,高、张二人顿生龃龉。此外,高拱的亲信传言张居正接受徐阶三万两白银贿赂以救他的三个儿子,二人心中误解日益加深,张居正暗中和对高拱不满的司礼监秉笔太监冯保同盟。
以高拱为柱国,进中极殿大学士,然而他专横更甚,加之其门生韩楫、程文等日夜奔走其门,狐假虎威,专以博戏为务,人都恶之。高拱初尚持清操,后渐狎奢,常对人曰“日用不给,奈何”门生、下僚闻之,争相进献,“赇纳且集矣”,因此遭致物议。御史汪文辉上疏讥刺时事,语连高拱,高拱召而骂之,亟补宁夏佥事以出。尚宝卿刘奋庸也上疏纠拱,给事中曹大野则抗章劾高拱不忠十事,中有高拱擅权报复、排斥善类、超擢亲戚乡里门生故旧,以及亲开贿赂之门等等,朱载坖不听,二人皆谪外任。
朱载坖病危,召高拱、张居正及高仪三人为顾命大臣,穆宗握著高拱的手说“以天下累先生”,朱载坖去世后因遗诏问题,高拱计划发动百僚驱逐冯保,双方正式决战。
明神宗朱翊钧即位后,张居正指使神宗大伴已是司礼太监的冯保,在皇贵妃李氏和陈皇后面前将高拱曾在内阁说过的一句话“十岁太子,如何治天下”改为“十岁孩子,如何作人主。”宣称高拱谋拥立藩王,皇贵妃和陈皇后大惊。早朝,召内阁、五府、六部众至,切责高拱擅权无君,到会极门,太监王榛捧旨宣读“今有大学士高拱专权擅政,把朝廷威福都强夺自专,通不许皇帝主专。不知他要何为我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住,不许停留”高拱听旨后,面色如死灰,汗陡下如雨,伏不能起,从后赶来的张居正将他扶起。冯保又造王大臣事件,欲置高拱于死地,幸赖吏部尚书杨博、御史葛守礼等力救,张居正“贻书相慰安,乃止。”,高拱得免于难。
张居正回故乡湖北江陵葬父,路过高拱的故里,专程探望高拱,两人相见掩面而泣,感慨不已,临终前高拱写了病榻遗言四卷,记述张居正勾结冯保阴夺首辅之位的经过,将张居正描述为阴险刻毒的人物,大骂张居正“又做师婆又做鬼,吹笛捏眼打鼓弄琵琶”。
高拱在新郑家中去世,葬于县城北郊今阁老坟村,以“高某担当受降,北虏称臣,功不可泯”,赠复原官,张居正死后,病榻遗言刊刻,此书在北京广为流传,催化了万历皇帝对张居正的清算。
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