在没有确立太子的情况下，安排裕王朱载垕、景王朱载圳婚事，诏于各府举行婚礼，严嵩不同意。这虽是先年亲王旧例，“但臣等思得府第浅窄，出府未免与外人易于相接，在亲王则可。今日事体不同，臣等再三计之，实有未安”。他认为可以“俱留在内成婚，亦于保护为便”。世宗不客气地问“出府之不可，是害及二王，是害及朕，卿等明说来。”严嵩回答“储贰名分未正，而又出居于外，虽应得者亦怀危疑。府第连接，仅隔一墙。从人众多，情各为主，易生嫌隙。此在二王不可不虑者也。先朝有太后在上，有中官、东宫，体势增重，主上尊安。今列后不在，至亲惟有二王，却俱出外，此在圣躬不可不虑者也。”一年以后，严嵩又进言“自古帝王莫不以豫建太子为首务，臣叩奏密对，屡以为请，圣衷渊邃，久未施行，中外臣民引颈颙望，谓此大事，置而不讲，臣等何以辞其责请及开岁之首则告举行。”

此外，他还不时采木、采香和采珠玉珍宝，光禄寺库银，嘉靖十五年前积银八十万，自二十一年后，“供亿日增，余藏顿尽”严嵩就是在这种情况下进入内阁后又成为首辅的。面对日渐恶化的政局，他不仅没有向世宗提出任何规谏和改革方案，而且推波助澜，使局势向更乱更糟的方向发展。在他看来，皇帝可以为所欲为，不应受任何制约，臣下对皇帝只能顺水推舟，唯命是从，讨得皇帝的恩宠。这样就可以有权有势，人们都要仰其鼻息行事。至于国家百姓如何，似乎都可以不问不闻。正因为如此，所以凡是明世宗喜欢听的，即使是很不该说他也说，凡是世宗想要做的，即使是荒唐可笑，他也毫不犹豫地去做，决不敢有可否。

严嵩成为内阁首辅后，继续小心侍奉世宗，世宗赐“忠勤敏达”银印。后来，严嵩年老，提拔其子严世蕃协助掌权，严世蕃成为工部侍郎。严世蕃收买世宗左右宦官，把他的日常生活、起居饮食、一举一动都汇报严世蕃，大臣干脆叫他们为“大丞相”与“小丞相”，有大臣讥称“皇上不能没有严嵩，严嵩不能没有儿子。”

严嵩父子权倾天下二十年，天下怨恨，严世蕃狂妄至极，甚至在家中宝库内大笑说“朝廷无我富”众多大臣加以弹劾，皆赖世宗包庇，在严嵩一伙的把持下，“政以贿成，官以赂授。”每一开选，视官之高下而低昂其值，及遇升迁，则视缺之美恶而上下其价。如七品州判，售银三百两，六品通判售银五百两，刑部主事项治元，用银一万三千就可转任吏部稽勋主事，贡士潘鸿业用银二千二百两，就当上了临清知州。武官中则指挥售银三百两，都指挥七百两，夺职总兵官李凤鸣出银两千两，起补蓟州总兵，老废总兵官郭琮出银三千两，使督漕运。

吏部尚书吴鹏致仕，严嵩指使廷推他的亲戚欧阳必进，世宗厌恶此人，见名单大怒，掷之于地，严嵩上密启，“谓必进实臣至亲，欲见其柄国，以慰老境”，世宗碍于情面，答应了他。严嵩密启的内容传出，许多官僚大为吃惊，有人说他“与人主争强，王介甫不足道也”。几个月后，世宗命欧阳必进致仕，是对严嵩的严重警告。其子严世蕃是他的得力助手，但自从严嵩的夫人去世，他就不能再参政，严嵩接到世宗的诏书，往往不知所云。

有山东道士蓝道行以善于扶乩闻名于燕京，徐阶将蓝道行介绍给世宗，一日蓝道行在扶乩时称“今日有奸臣奏事”，刚好严嵩路过。世宗对严嵩父子日久生厌，最终，严氏父子的权势被蓝道行的几句话推倒。

严世蕃被判斩首，在行刑前大哭一番，严嵩被没收家产，削官还乡，无家可归，在贫病交加中去世，终年八十七岁，他死的时候，寄食于墓舍，既无棺木下葬，更没有前去吊唁的人。

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